痒觉是指能引起搔抓反应的不愉快感觉,是常见的一种皮肤感觉。尽管每个人都很熟悉痒的感觉,但引起痒的潜在机制仍不清楚。近年来逐渐有研究报道初级感觉神经元中的瞬时受体电位离子通道、Mas相关G蛋白偶联受体和脊髓中胃泌素释放肽受体和利钠多肽b受体参与介导痒觉的信号传导,证明了痒觉区别于痛觉的独特信号通路。
虽然搔抓动作能暂时性缓解急性瘙痒的不适感,然而在慢性瘙痒中,持续性搔抓行为则会加重痒的感觉,形成“越抓越痒、越痒越抓”的恶性循环。目前瘙痒-抓挠循环产生的具体机制尚不完全明确。
2022年7月13日,华盛顿大学痒觉与感觉障碍研究中心Hongzhen Hu教授联合中国科学院上海药物研究所封晶研究团队报道:病理状态下,初级感觉神经元中痒觉受体错误连接皮肤中触觉受体,导致皮肤机械力感受器Merkel细胞异常兴奋痒觉特异性MrgprA3+神经元,介导了“越抓越痒”的外周神经生物学机制。
为回答搔抓为什么会引起瘙痒感觉这一“司空见惯”的问题,研究团队瞄准了皮肤触觉感受器Merkel细胞。通过构建AEW诱导的皮肤干燥症慢性瘙痒模型,研究团队发现特异性敲除Merkel细胞后,小鼠搔抓次数显著降低。反之,化学遗传学方法特异性激活Merkel细胞则促进小鼠搔抓行为。进一步构建Merkel细胞特异性Piezo2敲除小鼠,发现该小鼠同样表现出AEW模型中慢性搔抓减少的行为学现象。上述结果表明:Merkel细胞及其上表达的Piezo2通道参与慢性瘙痒的产生,揭示了皮肤触觉感受器参与搔抓行为的细胞和分子基础。
生理条件下, Merkel细胞仅被大直径Aβ纤维特异性支配,Merkel细胞-Aβ纤维复合体感知非伤害性机械力刺激产生Aβ放电介导触觉。那么在慢性瘙痒发生过程中,Merkel细胞是如何引起伤害性痒觉信号发生的呢?为回答这一问题,研究团队采用离体电生理技术,分析病理条件下神经纤维中动作电位发放规律。实验结果表明:在慢性瘙痒皮肤组织中,以非伤害性机械力或光遗传学方法特异性激活Merkel细胞,诱发非伤害性Aβ纤维放电的同时,竟意外的诱发了伤害性C纤维放电,而特异性敲除Merkel细胞则可显著逆转C纤维放电。
慢性瘙痒模型中,化学遗传学激活Merkel细胞促进搔抓行为,光遗传激活Merekel细胞可诱导伤害性C纤维异常放电。
皮肤结构3D重构联合免疫电镜揭示MrgprA3+纤维错误连接Merkel细胞。
工作模式图:生理条件下,Merkel细胞被Aβ纤维特异性支配并介导触觉感知。病理条件下,MrgprA3+纤维异常支配Merkel细胞,形成了触觉刺激诱发病理性痒觉信号的结构基础,阐明了“越抓越痒” 的外周细胞和分子机制。
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