医生不推荐免疫治疗的原因
免疫治疗并非适用于所有患者,医生不推荐免疫治疗可能基于以下原因:
客观缓解率有限 以目前应用最广泛的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为例,国产PD-1单抗如特瑞普利单抗二线治疗恶性黑色素瘤,客观缓解率仅为17.3%;而进口的帕博丽珠单抗一线治疗肺癌,客观缓解率也仅达到27%。不同癌种治疗反应不同,但是大部分癌种在PD-1/PD-L1单药治疗的客观缓解率基本在10%-30%之间。
存在免疫相关不良反应 尽管检查点抑制有重要的临床益处,但也可能引起非特异性免疫激活,从而导致免疫相关的不良事件(immune-related adverse event, irAE),包括皮肤、胃肠、肝脏、内分泌事件和其他不常见的炎性事件,例如皮疹、腹泻、结肠炎、垂体炎等。并且在部分罕见病例中,免疫检查点抑制剂可能导致暴发性甚至致命的毒性反应。
患者个体差异 患者的肿瘤类型、基因突变情况、身体状况等个体差异较大,部分患者可能对免疫治疗不敏感或存在禁忌证。例如,EGFR突变阳性、ALK融合阳性、HER2阳性的患者,首选靶向治疗;伴有严重自身性免疫疾病和呼吸衰竭等疾病,自身条件等原因不适合免疫治疗的患者,一般不考虑免疫治疗。
免疫治疗的局限性
疗效不均一 免疫治疗在不同肿瘤类型和个体中的疗效差异较大,并非对所有患者都能产生显著效果。
肿瘤微环境限制 肿瘤微环境成分非常复杂,对肿瘤细胞增殖、转移、耐药等起到不同促进作用。肿瘤微环境中存在很多炎症细胞,大多都是非特异性的免疫细胞,包括中性粒细胞,及骨髓来源的抑制性细胞等,这些细胞会抑制肿瘤微环境中的正向免疫功能,从而使正常免疫细胞不能攻击肿瘤细胞,导致肿瘤恶性增殖。
应用范围受限 例如CAR-T治疗应用范围狭窄,批准的仅在某些血液系统肿瘤,在实体瘤领域的治疗中仍然存在许多局限性。TCR-T受限于靶点和HLA分型两个要素,故适用范围狭窄。
医生对免疫治疗的顾虑
不良反应发生率和处理难度 免疫治疗的不良反应发生率虽较低,但仍可能出现肝、心、肺等方面问题,若处理不当也可能危及生命。
疗效评估困难 免疫治疗既可能出现假性进展,也可能出现超进展,这使得疗效评估较为复杂。
缺乏可靠有效的标志物评价体系 不同于精准靶向治疗,免疫治疗只能解决一部分患者问题,这导致临床医生在使用时产生顾虑。
药物选择困难 肺癌免疫治疗进口药物和国产药物众多,让临床医生特别是无经验、基层医生的选择用药出现很大难度。
免疫治疗的风险和副作用
死亡风险 免疫治疗并非完全安全,各种免疫治疗毒性引起死亡的比例在0.3%-1.3%之间,即使按照最低的计算,也有大约1/300的概率,明显高于肺穿刺活检的1/700。
毒副作用多样 主要是免疫性炎症,包括免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、严重的皮疹、肾上腺皮质功能不全、I型糖尿病、甲亢、甲减等。
副作用出现时间早 对于单药免疫治疗,出现死亡的中位时间是40天,指的是一半的死亡发生的时间是在用药后40天内,一半的死亡发生在40天后。对于免疫联合治疗,出现死亡的中位时间是14.5天,也就是一半发生在将近2周内,非常凶险。
成功和失败的免疫治疗案例对比
在非小细胞肺癌的治疗中:
失败案例:
纳武利尤单抗单药/联合化疗未改善生存获益,鳞癌患者联合化疗疗效更好。如在CheckMate-026研究中,纳武利尤单抗一线治疗与化疗相比,并没有带来显著的生存获益。
阿替利珠单抗两大研究冲击NSCLC一线,PFS获益,OS不足。如在IMpower 131研究中,T药联合卡铂+白蛋白紫杉醇推迟了患者进展或死亡的时间,但主要终点总生存期OS未受益。
度伐利尤单抗三大研究均折戟,非小细胞肺癌前路漫漫。如在ARCTIC研究中,PD-L1 TC < 25%亚组OS和PFS虽有改善但均未显示出统计学意义的优势。
成功案例:免疫治疗在部分患者中仍显示出一定的希望,如CheckMate 451研究中,与安慰剂相比,接受联合免疫治疗或纳武利尤单抗单药患者会更晚出现疾病进展。
在小细胞肺癌的治疗中:
失败案例:
纳武利尤单抗单药/联合均未改善患者OS,如在CheckMate331研究中,其主要研究终点OS为阴性结果。
帕博利珠单抗一线治疗PFS抵达终点,OS半路抛锚。如在Keynote604研究中,帕博利珠单抗+EP对比单独EP方案能够显著改善患者的PFS,但OS仅有数值上的延长,并没有达到研究预设终点。
不同疾病中免疫治疗的效果差异
胃癌 在三线治疗中,免疫单药的有效率约为10%-20%左右;在二线治疗中,免疫治疗联合其他治疗手段的有效率可达30%左右;在一线治疗中,免疫治疗的有效率可以达到50%-60%。
非小细胞肺癌 免疫治疗单药有效率仅20%左右,大多数患者无法避免的会出现免疫耐药。
局部晚期胃癌 临床研究显示,DC-CIK细胞治疗结合化疗能够改善患者免疫功能,疾病控制率提升,中位OS延长,且不良反应减少。
EGFR靶向治疗失败的肺癌 应用自体自然杀伤(NK)细胞的SNK01疗法与西妥昔单抗联合的全新方案,疾病控制率高达100%。